经过近四年的等待，BS ISO 19227终于于2018年3月26日正式发布。该标准由ISO/TC 150外科植入物技术委员会进行筹备，旨在为广大医疗器械制造商提供骨科植入物产品洁净度的要求，以及清洗过程确认和控制的测试方法指南。

在这个标准发布之前，能够供行业内制造商参考的植入物洁净度的标准多参照法国的NF S94-091（之前称为XPS 94-091）和美国的ASTM F3127，但前者由于过分界限分明且不够灵活，导致许多产品的清洗确认几乎完全相同；后者没有给出明确的接受标准，使制造商无从定义接受限度。本次的ISO标准在二者的基础上做了协调和统一，成为骨科植入物行业内产品洁净度的明确依据。

1、简介

骨科植入物的洁净度是评估其生物相容性和对灭菌过程的微生物负载控制的关键步骤。而清洗通常作为一项关键工序用于去除前

道加工过程中残留的污染物，可以通过机械、物理或化学等方式实现，其中产品表面的化学性质、污染物的化学性质、清洗工艺

、产品设计（如组装件、盲孔、深长孔等会增大清洗难度）、产品表面的大小和孔隙率等都会影响产品清洁的难易程度。产品

可以根据相同的清洗工艺、类似的清洗难度、同样的接受水平分为不同的清洗家族（cleaning family），每个清洗家族由相同的

最差样品（worst-case specimen）作为代表。

标准强调应建立正式的质量管理体系，在清洗过程的设计、确认和持续使用过程中采用风险管理的方法，识别关键过程清洗

（critical in-process cleaning）和最终清洗（final cleaning）中的潜在危害，并至少解决以下问题：

a) 加工过程中产品可能接触的潜在污染物有哪些？

b) 这些污染物的风险有多大？

c) 污染物和产品材料会有哪些相互作用？

d) 是否会有前道的清洗或其他工序来去除这些污染物？

e) 清洗工序会带来哪些污染物？

f ) 清洗过程确认中所选择的测试方法是否能够评估污染物的水平？考虑检测限度、定量限度和方法的准确性。

g) 每个清洗家族的接受标准是什么？

h) 经过确认后，需要采取哪些过程控制来维持洁净度水平？

i) 什么样的过程变更需要对产品的清洗进行再确认？

在评估清洗过程的性能之前，应识别可能的污染物，确定合适的测试方法，建立接受标准，这些都是风险管理过程的一部分。根据确定的接受标准，进行相应的清洗确认。

下图描述了清洗设计、确认和风险管理之间的关系。

Figure B.1 – Design and validation of the cleaning process as part of the risk management

2、清洗过程的设计

产品的清洗过程应进行充分的设计，以达到预先设定的洁净度接受标准。制造商应根据产品的加工工艺进行风险分析，合理设计

关键过程清洗和最终清洗的工序位置，并进行验证和确认，以降低污染风险。

如果清洗结束时进行烘干，那么烘干也应作为清洗工艺的一部分。

清洗工艺的设计应不影响植入物的生物相容性和预期性能，并能够降低清洗介质、漂洗介质和清洗工艺可能带来的其他污染物对

于产品的污染。对于植入物的最终清洗，为了避免产品在清洗后受到污染，应在产品最终清洗后、包装前采用合适的受控环境或

保护措施。受控环境并不代表一定要使用洁净室，虽然洁净室经常用于无菌包装的产品，但对于非无菌产品并不是必须的要求。

制造商可以通过建立清洗家族来简化确认和持续过程验证的活动，在这种情况下需要解释和记录建立清洗家族的标准。当确定某

个产品可以作为清洗家族的代表性样品时，应考虑洁净度规范、产品的清洗能力和清洗过程的等同性。将某个新产品加入到清洗

家族中时，应确保该产品可以被最差样品所代表。

3、清洗过程的确认

关键过程清洗和最终清洗都应该经过确认，以证实过程能够持续产生符合洁净度要求的产品。对于过程确认的指南，可以参考

IMDRF SG3-N99-10-2004。

清洗过程的确认应考虑以下方面：

a) 在风险评估中所识别的应该去除的污染物类型；

b) 植入物特征，包括植入物材料、形状和清洗介质能够到达的不同表面；

c) 清洗步骤，包括通过清洗介质去除表面的污染物、通过漂洗介质去除清洗介质、去除漂洗介质三部分。

清洗确认应对每种植入物或每个清洗家族进行，确认应包含过程极限下的挑战，以证明在最差情况下洁净度要求能够得到满足，

过程能够持续产生符合洁净度要求的产品。清洗过程的确认方法指南可以参考ASTM F3127。

当采用清洗家族用于确认时，应使用最差样品在最差条件下进行确认，对于最差条件应考虑清洗过程的每一个步骤（如清洗、

漂洗、烘干）。基于风险分析的原则，制造商应解释并记录最差样品和最差条件的理由。

当工艺方法、设备或参数发生变更时，需要进行风险分析，以确定是否需要进行清洗过程的再确认以及再确认的程度。一般来说

，当清洗方法、洁净度规范或清洗家族的最差样品发生变更时，均需要进行再确认。

4、抽样、加工和检测

在清洗过程的风险分析过程中应建立合适的抽样方案，适用时，抽样方案应基于合理的统计学原理来确定样本的数量。当在最差

条件下进行确认时，每个最差条件均应进行测试。当建立过程重现性时，至少应测试3个清洗批次。

测试样品的加工和正常产品相比应具有代表性或挑战性，考虑加工、清洗、包装的方法、设备和环境条件。如果测试需要样品在

灭菌后进行，那么应采用相同的最终灭菌方法（无菌产品）或推荐用户采用的灭菌方法（非无菌产品）。这些用于加工测试样品

的加工、清洗、包装和灭菌的方法、设备以及参数需要进行记录。

所有用于证明产品符合洁净度要求的测试方法均需要进行确认和记录，包括以下方面：

a) 根据产品上污染物类型所选择的测试方法的理由；

b) 浸提效率（浸提方法参考ISO 10993-12）；

c) 检测限度、定量限度和方法的准确性；

d) 浸提空白和参考物质；

e) 用于证明符合预期接受标准的充分性

5、洁净度评估：测试方法和洁净度接受标准

可以考虑以下测试用于评估关键过程清洗和最终清洗的性能，当有足够充分的理由时，根据植入物的洁净度要求、生产和清洗过

程特性、以及清洗过程的历史数据，部分测试可以免除进行。基于植入物的污染物类型，可能会进行其他测试，需要根据生物学

评价和灭菌确认的结果来最终确定洁净度的要求。

a) 目视检验：制造商应建立清洗后的目视检验接受标准，可以参考EN 13018。

b) 生物负载：如果清洗过程的目的之一是用于降低产品表面的生物负载，那么应根据ISO 11737-1进行生物负载测试。预期的生

物负载水平应足够低，以确保灭菌方法可以达到预期的无菌保证水平。

c) 细菌内毒素：如果清洗过程的目的之一是用于降低细菌内毒素污染，那么应采用经过确认的测试方法进行细菌内毒素检测。如

果采用鲎试剂（LAL）的测试方法，应根据药典中的方法进行。每件植入物的细菌内毒素水平不应超过20 EU。可以参考AAMI 

ST72和EP 2.6.14以及USP<85>选择测试方法。

d) 有机污染物：对于有机污染物的化学分析方法有很多种，选择方法时应考虑植入物上的污染类型、植入物材料的类型和分析方

法的灵敏度。通常可以采用总有机碳（TOC）或其他适用方法来检测水溶性的有机污染物，采用总碳氢化合物（THC）或其他适

用方法来检测溶于非极性溶剂的碳氢化合物（除非碳氢化合物的污染没有风险）。TOC和THC的接受标准可以参考NF S94-091

（0.5mg/device）作为初始接受标准，特定的有机污染物的鉴别和接受标准设定随后进行。

TOC的检测方法可以根据EN 1484、EP 2.2.44或USP<643>进行；THC的检测方法可以根据ISO 9377-2、ASTM D7066-04或

其他经过确认的测试方法进行。

e) 无机污染物：常用的检测方法有离子色谱、离子色谱加质谱等，接受标准的确定可以参考ISO 10993-17或ICH Q3D。

f) 微粒污染：AAMI TIR42中给出了血管植入物的微粒污染评估，同样也给出了其他类型植入物产品的接受水平选择和微粒污染

测试方法。

g) 细胞毒性：骨科植入物的细胞毒性应按照ISO 10993-5中的方法进行检测，样品应经过灭菌。

6、持续过程验证

为确保能够达到预期的洁净度要求，对于关键过程参数和环境的日常监控是必不可少的。在质量管理体系内应建立清洗过程的日

常测试，规定每项定期测试的类型和周期。测试频次应根据过程的重现性、污染物的风险、生产频次和生产量来确定。

*本文仅代表作者个人观点

Reference:

1) BS ISO 19227: 2018, Implants for surgery – Cleanliness of orthopedic implants – General requirements

2) NF S94‑091, Implants for surgery — Validation requirements for cleaning process of orthopedic implants before

 final packaging

3) ASTM F3127, Standard guide for validating cleaning processes used during the manufacture of medical devices