医疗器械生物学评价研究资料技术审评关注要点

行业干货生物学评价

医疗器械的生物学评价作为医疗器械风险管理的一个重要部分，贯穿于医疗器械产品全生命周期。那么生物学评价研究资料的技术审批关注点都有哪些？生物学评价中免于动物试验的基本条件都有哪些？本期文章我们带大家详细了解一下。

生物学评价研究资料技术审评关注点

1、是否符合相关规定和标准要求？如是否按照GB/T16886.1中的评价流程图开展评价？

2、是否按照预期接触人体的方式和时间来选择生物学评价项目？

3、材料表征是否包括组成材料及浸提物？是否涵盖器械中释放的所有化学物质？是否包括必要的定量检测数据？

4、材料表征是否充分，是否对目标化学物质具有针对性，检测方法是否灵敏？

5、毒理学数据是否充分，是否涵盖浸提物中每一种具有潜在毒性的化学物质？

6、与市售产品比较时，是否遵照毒理学等同性的判定原则？

7、已有临床评价数据的产品，生物学评价资料中是否充分利用临床相关数据以提高评价质量？

8、生物学评价报告是否汇总了所有数据和实验结果？是否符合相关规章及标准的要求？

生物学评价中免于动物试验的基本条件

1、完整充分的关于材料表征等同性及材料毒理学同性的验证资料；

2、证明医疗器械使用材料具有可论证（安全使用）的临床使用史的文献资料；

3、新产品与已上市产品人体接触形式（临床应用）、制造和灭菌完全相同的证明。如有不同，应有此差异不会影响生物安全性的分析资料和/或试验数据。

需考虑重新进行生物学评价的情形

1、制造产品所用材料来源或技术规范改变时；

2、产品配方、工艺、初包装或灭菌改变时；

3、涉及贮存的制造商使用说明书或要求的任何改变，如贮存期和（或）运输改变；

4、产品预期用途改变时；

5、有证据表明产品用于人体后表现了不良反应时。

常见问题解析

Q：产品物理结构发生变化是否重新进行生物学评价？

A：“器械总体生物学评价应考虑的方面：最终产品的物理特性，包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。”——GB/T16886.1中生物学评价基本原则之一。

物理特性发生任何变更，应针对生物相容性是否发生变化以及是否需要进行额外生物相容性试验的情况进行评价。如栓塞微球颗粒尺寸变化、乳房假体表面由光面变为磨砂面或毛面等，可能对植入后局部组织学反应造成影响。

Q：毒理学评价数据能否涵盖所有生物学评价项目？

A：无可观察到不良反应水平剂量（NOAEL）和最低可观察到不良反应水平剂量（LOAEL）数据应源于与所研究终点相关的研究。

例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免进行急性、亚慢性或长期全身毒性试验，但是可能与遗传毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性评价无关（如果在选择用于确立NOAEL或LOAEL的研究中来对这些终点进行评价）。

Q：原材料来源改变为何需要重新进行生物学评价？

A：聚合物供应商发生改变往往需要重新评价。例如，如果新的树脂供应商缺少清除加工溶剂的处理步骤（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始树脂制造的器械相比，制造出的最终器械可能产生未知毒性（例如，细胞毒性、刺激、致敏、遗传毒性）。

Q：针对材料的生物相容性文献数据是否足以支持医疗器械的生物相容性？

A：医疗器械所用材料已有的生物相容性的文献数据可能不足以支持由该材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工艺可能会影响体内器械的最终化学状态。

Q：含有多个部件的产品，同时进行生物学评价是否可行？

A：对于包括不同接触时间组建的器械，应对各组建分别进行生物相容性试验。例如，血管内支架系统的支架为持久植入物，而配套的输送系统为部分接触器械短暂与人体接触，应分别进行生物相容性试验。

对于含有多种材料的器械或器械组件，如果其中一种或多种材料是新的（即，之前未用于具有相同类型和接触时间的器械），必须分别对新材料组件进行试验以进一步了解该组件的潜在毒性。例如，对于包含新球囊材料的导管输送系统，必须分别对输送系统和球囊进行试验，以确保对每种材料充分进行评价。

Q：生物学评价仅针对医疗器械组成材料？

A：生物学评价不仅应评价器械中所使用的材料，也应评价因材料合成工艺、器械生产工艺（同时考虑生产过程所使用的辅助制造工具）、器械降解过程等所引入或产生的任何可萃取的残留物。

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Q：输注产品初包装发生变化是否必须进行生物学试验？

A：初包装变化需重新进行灭菌和有效期验证，一般不需要进行生物学试验。

Q：含有输送系统或配件的无源血管植入器械，植入部件和输送系统或配件是否需要分别进行生物学评价？

A：对于含有输送系统或配件的无源血管植入性医疗器械，如预装在输送系统上的植入性支架、封堵器等，由于此类医疗器械中预计长期留置于人体的部件与其输送系统或配件在与人体接触性质和/或接触时间方面存在明显不同，该类产品在注册时，宜对预期长期留置于人体的部件和输送系统或配件分别进行生物学评价。

Q：相同材质的普通可吸收缝线与带倒刺可吸收缝线是否可以在一个注册单元内申报？生物相容性评价是否需要两种类型的缝线分别评价？

A：因普通可吸收缝线与带倒刺可吸收缝线的产品设计、闭合伤口的机理、性能指标等均不同，需分别开展产品性能研究、断裂强力在动物体内随时间的变化的研究、临床评价等，建议划分为不同的注册单元申报注册。同一企业生产的上述两类缝线若原材料、生产工艺（除切刺工艺外）均相同，可选择其中一种缝线开展生物相容性评价。

Q：符合YY 0341.1附录B材料制成的产品是否可豁免生物学评价？

A：生物学评价是不能豁免的，可以通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品生物学试验的减化或免除。对于符合YY 0341.1附录B的材料，虽然是临床使用证明可接受的材料，但仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程包括加工过程、灭菌过程、包装等是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质，例如灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物，若经过评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可以豁免生物学试验。

Q：用于肾功能衰竭患者的血液净化产品生物学评价应如何考虑？

A：根据现行GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准，总体生物学评价应考虑以下方面：（1）制造所用材料；（2）预期的添加剂、工艺污染物和残留物；（3）可沥滤物质；（4）降解产物（如适用）；（5）其他组件及其在最终产品中的相互作用；（6）最终产品的性能与特点；（7）最终产品的物理特性，包括但不限于：多孔性、颗粒大小、性状和表面形态。根据产品临床预期用途，产品的生物学评价应考虑累计作用时间，按照外部接入器械与循环血液持久接触要求进行。如果产品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突变性和/或生殖毒性物质，还建议在风险评定中考虑相关终点。